家族性腺瘤性息肉病综合征之庖丁解牛三

导读

家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，FAP）是一种常染色体显性遗传疾病，且70%以上患者会出现胃肠道外表现。随着研究的深入，发现此前被归为Gardner综合征、Turcot综合征等的某些病例其实也是家族性腺瘤性息肉病综合征的表现。近日，美国圣路易斯大学医学院（SaintLouisUniversitySchoolofMedicine）病理专家Dinarvand等人在美国病理学会（CollegeofAmericanPathologists，CAP）官方期刊《ArchivesofPathologyLaboratoryMedicine》专门撰文，详细介绍了FAP综合征相关病变的临床要点，并强调了该综合征胃肠道外表现中的部分免疫组化及分子遗传学表现方面新进展。为便于大家更好的了解这一问题，并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

家族性腺瘤性息肉病综合征之庖丁解牛（一）

家族性腺瘤性息肉病综合征之庖丁解牛（二）

四．头颈部表现

1.骨病变

FAP中最重要的胃肠道外病变是骨瘤，可见于65%至80%的FAP患者。临床具体可表现为骨骼任何部分的轻度增厚、直至较大肿物不等。额骨是最常见受累部位，但骨瘤可发生于下颌骨、上颌骨及长骨。外生性骨瘤时触诊可及，但一般为常规影像学而检出。

骨瘤组织学切片一般表现为编织骨形成网状、不规则小梁状，或实性、硬化性病变，低倍镜下可见程度不等的纤维性间质。

图4.骨瘤组织学表现，编织骨形成相互交织的不规则小梁状，或实性硬化性病变；可见不同程度的纤维性间质。

2.鼻咽部血管纤维瘤

部分FAP患者中有鼻腔血管纤维瘤的报道，遗传学研究表明这可能也是该综合征的组成部分之一。该肿瘤组织学表现为良性，但发生于鼻腔后壁时可局部侵犯血管。该肿瘤主要发生于青年男性，可生长至颅骨骨缝，也可播散至周围结构。鼻咽部血管纤维瘤患者一般一侧鼻腔阻塞并反复出血。

鼻腔血管纤维瘤镜下表现为错综复杂的星型、鹿角状血管，管壁厚薄不一，可自单层内皮衬覆、至数层平滑肌均可。也可见不规则的纤维性间质，如疏松、水肿直至致密、无细胞而不等。

图5.鼻咽部血管纤维瘤组织学表现，血管呈错综复杂的星型、鹿角状，管壁单层内皮衬覆、至数层平滑肌而厚薄不一。间质为不规则纤维性，可自疏松、水肿直至致密甚至无细胞而不等。

3.牙齿异常

FAP患者中30%至75%可见牙齿异常，具体包括阻生齿、未萌出、牙槽黏连（toothankylosis）、先天性牙齿缺失、多生牙、牙骨质增生（hypercementosis）等。牙槽黏连可导致张口困难，尤其难以处理。

图6.图中箭头示多生牙。

4.先天性视网膜色素上皮增生

先天性视网膜色素上皮增生最初描述是在年。该病可出生时就存在，是FAP人群胃肠道外表现中最常见、也是最早出现的病变。临床表现为视网膜至少有一处呈环状的黑色素性病变，可表现为双侧病变。病变大小和性状显著不一，如卵圆形、圆形、咖啡豆样，但大部分大小与视盘接近。该病并无恶性潜能。FAP患者中，该病发生率为90%；但普通人群中的发病率为1.2%至4.4%；因此发现该病即意味着可能是FAP，临床应对其进行FAP相关筛查。

正常的视网膜色素上皮细胞中，黑素小体（melanosome）明显处于细胞顶端、而细胞核位于基底。先天性视网膜色素上皮增生时，表现为视网膜色素上皮细胞增生，但Bruch膜和脉络膜毛细血管正常。有色素的区域增厚，细胞顶端和基底处均有致密黑素小体。无色素区域的视网膜色素上皮细胞则萎缩、变薄。

5.甲状腺

FAP相关甲状腺癌中，约70%至90%表现为筛状-桑葚亚型乳头状癌；而普通人群的甲状腺乳头状癌中，这一亚型所占比例仅不足1%。据报道，FAP患者甲状腺癌的终生罹患风险为2%，最近研究称超声筛查患者中的发生率可高达12%。FAP患者的筛状-桑葚亚型甲状腺癌相比散发性筛状-桑葚亚型乳头状癌来说，多表现为双侧、多发病变。筛状-桑葚亚型乳头状癌的生物学行为和经典乳头状癌近似，约10%会表现为转移性病变。

目前的世界卫生肿瘤分类将筛状-桑葚亚型甲状腺癌列为乳头状癌的亚型，但该肿瘤到底是乳头状癌的亚型、还是单独一种甲状腺癌，目前尚有争议。其争议的原因主要在于该肿瘤并未遵循甲状腺肿瘤分子分型中常见的BRAF及RAS相关原则。甚至有文献称该肿瘤并无典型乳头状癌中特征性的细胞核改变。

筛状-桑葚亚型乳头状癌大部分表现为界清或有包膜的肿物，切面实性、伴部分囊性，灰白色。大小平均2.5cm左右，一般为多灶性，甚至可遍及整个腺叶；非综合征相关者则多表现为单发病变。

不管是综合征相关者，还是散发病例，筛状-桑葚亚型乳头状癌均可出现多种结构表现，如滤泡状、筛状、乳头状、小梁状、实性。所谓筛状结构是指肿瘤形成相互吻合的条索状及拱形结构，而无纤维脉管性间质；常混有管状（腺样）的滤泡。可有流产型乳头及假乳头状结构，细胞为立方状至柱状，可呈假复层表现。瘤细胞胞质一般中等至丰富，旋涡状鳞化结节是该亚型肿瘤的特征性表现，即无角化的卵圆形结构（桑葚体）。桑葚体内的瘤细胞细胞核可以出现透明表现。

图7.FAP综合征相关筛状-桑葚亚型乳头状癌大体及组织学表现：大体一般为遍及整个甲状腺的多灶性肿瘤；组织学结构不一，可有滤泡状、筛状、乳头状、小梁状或实性等多种结构。

图8.所谓筛状结构是指肿瘤形成相互吻合的条索状及拱形结构，而无纤维脉管性间质；常混有管状（腺样）的滤泡；桑葚体内的瘤细胞细胞核可以出现透明表现，类似病毒包涵体。

图9.FAP综合征相关筛状-桑葚亚型乳头状癌的细胞学表现：镜下一般富于细胞，呈桑葚状结构和/或乳头状碎片，也可呈单层排列。有时可见高柱状或立方状细胞，胞质丰富，但细胞界限清晰，背景中无核分裂、无坏死碎屑、砂粒体等。该肿瘤免疫组化细胞核和细胞质强阳性表达β-catenin。

免疫组化不仅有助于该亚型肿瘤的鉴别，还可辅助甲状腺癌的分子分型。β-catenin在细胞核和胞质强阳性表达，是该肿瘤的特点。此外该肿瘤一般表达TTF-1，但不表达CT和Tg。Ki-67增殖指数一般低于5%，但具有低分化特征出现时可高达60%。该肿瘤还可表达ER、PR；p63、CEA、CD、WT1、calretinin、CK20、EGFR等均为阴性。其中的桑葚体免疫组化表现特殊，可以与鳞化鉴别：表达β-catenin、AE1/AE3、E-cadherin、bcl-2、CA19-9、cyclinD1，不表达TTF-1、Tg、CT、CEA、34βE12、vimentin、CA。

图10.FAP综合征相关筛状-桑葚亚型乳头状癌的免疫组化：瘤细胞胞核及胞质均有β-catenin的着色（A、B）；同时ER（C）、PR（D）一般为细胞核强阳性。

未完待续参考文献：DinarvandP,DavaroEP,DoanJV,etal.FamilialAdenomatousPolyposisSyndrome:AnUpdateandReviewofExtraintestinalManifestations[J].Archivesofpathologylaboratorymedicine,.DOI:10./arpa.--RA