疫期读书会十EPOSCRS的

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前言

大家对CRS机制相关内容可能不感兴趣，但是涉及到治疗估计每一位耳鼻喉医师都会想了解。通过系统的评价，我们在临床选择药物时更有依据，更加合理。对于目前还不能得出治疗意见的治疗方法，我们也可以去探索明确。尤其是中医中药的治疗，本人感觉还是很有希望，只是缺乏规范临床研究。当涉及治疗时我们才慢慢体会到疾病机制的研究多么重要，因为很多新的治疗提出都是针对机制而来的。因此免疫机制的深入认识是鼻科学专业研究人员的必须。

（二）CRS的炎症机制

2）宿主因素

（2）适应性免疫机制（Mechanismsofadaptiveimmunity）

固有免疫应答和适应性免疫应答区分是人为的，实际上在体内两个免疫应答没有明显的区分，且相互协同。而分别阐述有利于解释跨黏膜屏障免疫防御的机制和时间。

在对外来刺激匹配适当的适应性反应中，上皮细胞(ECs)、固有淋巴细胞(ILCs)和树突状细胞(DCs)之间的细胞因子交互作用（crosstalk）起关键作用。对健康而言，适应性免疫保持了黏膜的稳态，1)对潜在过敏原和共生物的耐受性，2)防御病原体不进展为慢性炎症。适应性免疫通常分为T细胞应答和B细胞应答。

（a）抗原提呈、树突状细胞和T细胞活化

启动T细胞反应需要幼稚T细胞识别树突状细胞提呈的抗原。抗原呈递是从固有免疫反应向适应性免疫反应的过渡阶段，主要由树突状细胞介导。树突状细胞的抗原提呈需要在多种受体和协同刺激分子的条件下进行。树突状细胞通过抗原捕获、向未成熟T细胞呈递抗原和分泌可溶性炎症介质来激活固有免疫和适应性免疫。

树突状细胞受上皮细胞和ILCs的集体细胞因子反应的影响，这是形成T细胞分化的关键。抗原呈递受共刺激分子的调节。程序性细胞死亡-1(PD-1)是T细胞反应的负调节因子。CRSwNP中PD-1表达较高。PD-L1高表达与亚洲嗜酸性粒细胞性CRSwNP有关。

但是，总的来说，只有有限的证据支持抗原呈递缺陷在CRS发病机制中的显著作用。

严重的2型CRSwNP患者浆细胞样树突状细胞减少，提示细胞因子环境在其功能反应中起重要作用，或者浆细胞样树突状细胞可减轻息肉组织中的炎症过程。研究显示，髓系树突状细胞上IL-17RB和ST2表达增加，与息肉局部2型炎症增强有关。嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞CRSwNP中检测到不同的树突状细胞亚群，树突状细胞分别在这些内在表型的CRS中形成Th2细胞和Th1/Th17细胞。

（b）T细胞

T细胞在免疫防御中有多种作用，包括防御细胞内和细胞外感染。细胞激活和招募效应细胞，包括吞噬细胞，杀死感染细胞，并为B细胞的免疫球蛋白的产生提供帮助。记忆T细胞在屏障表面，如鼻窦粘膜，作为一种持久的固有活动形式。

CD4+T辅助细胞的作用：CD4+T辅助细胞的主要作用是向其他类型免疫细胞发送信号，包括CD8+杀伤细胞。T-辅助细胞功能的丧失导致免疫缺陷使机体易于被感染，类似于HIV感染的患者。

CD4+T细胞的分化：CD4+T细胞可分化为不同的效应细胞亚群，产生不同的细胞因子，有助于防御组织中各种类型的微生物感染，前四个亚群激活次级淋巴器官中的B细胞：Th1、Th2、Th17和滤泡辅助T细胞。第五个T细胞子集是T调节(Treg)细胞，有助于结束此过程。

⑴Th1细胞通过分泌干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α和-β(TNF-α和TNF-β)刺激吞噬细胞介导的杀死摄入的微生物，导致巨噬细胞活化和增强抗原呈递，帮助B细胞和类切换产生IgG亚类，参与局部组织炎症和中性粒细胞活化。

⑵Th2细胞分泌2-细胞因子IL-4、IL-5和IL-13，具有重要的保护作用，包括嗜酸性粒细胞效应机制、免疫球蛋白类转换为IgE和IgG4和粘液产生。Type2-细胞因子也刺激巨噬细胞活化的替代途径，并关闭上述经典途径，终止了长期和潜在的破坏性反应。替代的M2巨噬细胞分泌生长因子，作用于成纤维细胞，增加胶原合成，诱导纤维化，促进组织修复。

⑶Th17通过分泌IL-17a、IL-17f和IL-22，来刺激中性粒细胞和单核细胞的募集和防御素的产生。

v在CRS中，上述的3个保护性适应性免疫途径出错，出现反应过度和延长。调节性T细胞(Tregs)的数量在CRS中普遍减少，因此，Treg活性减弱被认为是导致炎症慢性的原因。

v西方CRSwNP的Th2细胞和嗜酸性粒细胞数量增加。

vTh1/Th17和中性粒细胞增加与亚洲CRSwNP和CF息肉有关。

CD4+Tregs细胞这是维持耐受性和免疫稳态所必需：表达Foxp3并具有免疫抑制活性的CD4+T细胞称为CD4+Tregs细胞。Tregs细胞在胸腺或外周组织中产生，通过识别自抗原，并抑制自抗原特异性的潜在有害淋巴细胞活化。

细胞毒性T细胞增强：由抗原和其他信号激活的CD8+细胞分化为细胞毒性T细胞，能够杀死表达抗原的被感染(特别是病毒）细胞。细胞毒性T细胞还能杀死恶性细胞和其他受损细胞。在CRS中T细胞水平较高，但CD8+/CD4+T细胞比也较高，表明细胞毒性T细胞群有明显增强。然而，细胞毒性T细胞在CRS发病机制中的任何具体作用尚不清楚。

细胞粘附分子和补体激活也参与了CRS：细胞间粘附分子-1(ICAM-1)在活化的嗜酸性粒细胞中的表达增加与嗜酸性粒细胞外渗和浸润鼻息肉组织有关，并启动鼻息肉黏膜重塑。

B细胞和免疫球蛋白与CRSsNP有关：抗体缺陷是最常见的免疫缺陷，通常与CRSsNP有关。低免疫球蛋白保护可导致复发性急性鼻窦感染，最终导致CRSsNP。然而，大多数CRSsNP患者没有免疫球蛋白缺陷，事实上，CRSsNP患者的一组组织IgD水平较高，其在发病机制中的作用不明。

B细胞和免疫球蛋白与CRSwNP有关：CRSwNP患者的息肉组织中含有高水平的B细胞、浆细胞和类似生发中心的区域。还有高水平的IgA、IgM、IgG和IgE，这些都表明免疫球蛋白的局部产生。鼻息肉中的IgE是多克隆的，可触发肥大细胞脱颗粒，对鼻息肉的抗IgE的治疗潜力也得到证实。

（3）CRS免疫因素的总结

在CRS的情况下，屏障穿透，导致慢性炎症反应，通过1、2或3种途径中的一个或多个，并使得炎症持续。总体上CRS免疫反应是：

(A)动态性和异质性，可能表现出可塑性；

(B)非自限性（持续数月至数年）；

(C)与炎症因子的刺激明显不匹配；(D)通常与各种类型的组织重塑有关，可能与炎症模式有关。

未来的研究仍然集中在三个方面：

1)驱动CRS的病因，目标是预防；

2)病理生理炎症机制和相关内在表型型的生物标志物，目标是靶向治疗；

3)屏障和组织重塑的分子机制，可能在持续和复发中发挥作用。

由于CRS复杂的病理生理机制仍无头绪，已经无奈的被称为综合征，整体上环境因素作用下的黏膜屏障破坏，诱发的宿主复杂的免疫防御过程。总体上CRS属于一个自身免疫稳态破坏的免疫疾病，免疫过程中的各个炎症细胞及细胞因子的非正常作用，促使了炎症的持续。但是，大部分研究是通过与对照组比较中发现的表达差异来推测疾病机制，证据级别很低。同时没有人会相信如此多的炎症因子及细胞均是CRS的发病因素。即便如此，CRS的内在表型的已经被公认对于疾病的诊治非常重要，而个体特异性的组织重塑使得疾病存在不同的表现形式（即表型）并不可靠。

CRS治疗概要

对于机制的大概了解后，后续我们休息几天，继续学习CRS的治疗。CRS的治疗主要是药物与手术。而药物治疗的内容更多。实际上凡是难治性疾病，治疗的药物都很多，但是作用都有限。

EPOS提到的药物治疗的评价内容有：

（1）短期口服抗生素治疗慢性鼻窦炎(CRS)和急性加重的CRS

结论：与安慰剂相比，不能确定短期使用抗生素是否对成人CRS患者的预后有影响

（2）长期抗生素使用

结论：由于证据质量低，EPOS指导小组不确定长期抗生素使用是否对患有CRS的成年人的患者结果产生影响，特别是考虑到心血管事件的潜在风险增加。

（3）局部抗生素使用

结论：局部抗菌治疗与安慰剂比，不能更有效地改善CRS患者的症状。然而，与口服抗生素相比，它可能会在症状、SNOT-22和LK内镜评分方面出现与临床无关的改善。

（4）静脉注射抗生素

结论：证据的质量很低，与安慰剂相比，静脉抗生素治疗是否对成人慢性鼻窦炎患者的预后有影响尚不确定。

（5）鼻用激素

结论1：鼻用激素对CRS患者疾病特异性和普适性生活质量量表结果均有积极影响。

结论2：长期使用鼻用激素治疗CRS，对患者来讲是安全有效的。

（6）鼻窦激素支架（Corticosteroid-elutingimplants）

结论：根据中等到高质量的证据，指导小组认为使用激素鼻窦植入支架在筛窦是一种选择。需要更大的研究，包括长期安全数据。

（7）短期全身激素治疗

结论：短时间的全身激素治疗，导致CRSwNP患者总症状评分和鼻息肉评分显著降低（改善）。

（8）抗组胺药（口服和外用）

结论：没有足够的证据来证明定期使用抗组胺药物治疗CRS患者的效果。

（9）抗白三烯治疗

结论：EPOS指导小组不建议在鼻用激素治疗同时加用孟鲁司特。没有研究孟鲁司特在鼻用激素治疗失败患者中的作用。

（10）减充血剂

结论：鼻用激素联合鼻用减充血剂可以改善CRS的症状学，这种确定性很低。虽然本研究中没有显示肿胀反弹风险，但EPOS指导小组建议一般不要在CRS中使用鼻减容剂。在鼻塞明显的情况下，可以考虑在鼻用激素治疗中短暂的加用添加鼻用减充血剂。

（11）生理盐水

结论1：用等渗盐水或林格乳酸进行鼻腔冲洗是CRS患者的有效治疗方法。

结论2：在灌洗盐水中加入木糖醇、透明质酸钠和木糖葡聚糖可能有积极的作用。

（12）在N-ERD脱敏后的阿司匹林治疗(ATAD)

结论：口服阿司匹林脱敏(ATAD)后的阿司匹林治疗可有效改善N-ERD患者的QOL和总鼻症状评分。

（13）抗真菌药治疗

结论：局部和全身抗真菌治疗对CRS患者的QOL、症状和疾病体征没有积极影响。

（14）抗IgE治疗

结论：研究显示，鼻塞、前鼻出血、嗅觉丧失、喘息和呼吸困难的症状评分较低(与抗IgE组基线相比)，内镜检查中鼻息肉显著缩小，CT的Lund-Mackay评分降低。但，现有研究样本量较少，需要进行更大样本的进一步研究。现有数据不足以给出在CRSwNP中使用抗IgE的结论。

（15）抗IL5治疗

结论：Dupilumab是目前唯一被批准用于治疗CRSwNP的单克隆抗体。EPOS小组建议在符合单克隆抗体治疗标准的CRSwNP患者中使用Dupilumab。

（16）抗IL4/IL13治疗

结论：Dupilumab是目前唯一被批准用于治疗CRSwNP的单克隆抗体。EPOS小组建议在符合单克隆抗体治疗标准的CRSwNP患者中使用Dupilumab。

（17）益生菌（Probiotics）

结论：虽然益生菌疗法理论上是有希望的，但到目前为止没有显示出任何有效性。

（18）黏液活性药物（Mucoactivedrugs）

结论：黏液活性剂在CRS中的作用的数据非常有限。唯一的双盲安慰剂对照试验显示，能改善患者鼻涕情况。EPOS指导小组认为，数据的质量不足以就使用黏液活性药物治疗CRS患者提出建议。

（19）草药治疗（Herbaltreatment）

结论：鉴于证据级别较低，指导小组没有给出建议。根据现有数据，EPOS组对CRS中使用草药不能给出建议。

（20）传统中药和针灸（TraditionalChinesemedicineandacupuncture）

结论：没有证据表明中药或针灸在治疗CRS方面比安慰剂更有效。因此，EPOS指导小组建议不要使用中药或针灸。

（21）局部呋塞米和口服维拉帕米（Topicalfurosemideandoralverapamil）

有一些迹象表明维拉帕米可能有抗炎作用。一小型研究表明，口服维拉帕米的QOL(SNOT-22)、息肉评分(VAS)和CT(LMS)明显优于安慰剂。副作用限制了剂量。

有一些迹象表明，局部呋塞米可能对CRSwNP的症状和体征有益。最近的双盲安慰剂对照试验表明，呋塞米鼻喷组的QOL(SNOT-22)评分和息肉评分(VAS)显著降低，与安慰剂相比，呋塞米鼻喷组的NPs为0的患者显著增加。不良事件与安慰剂之间没有差异。

结论：口服维拉帕米和局部呋塞米的证据质量很低。根据潜在的副作用，EPOS指导小组建议不要使用口服维拉帕米。对于局部使用呋塞米目前给不出建议。

（22）辣椒素（Capsaicin）

两项研究显示辣椒素表现出明显的鼻塞和鼻息肉评分下降，但其他症状，如鼻涕和嗅觉的数据不显著或未报告。

结论：证据的质量很低，EPOS指导小组得出结论，辣椒素可能是治疗CRSwNP患者CRS的一种选择，但还需要更大的研究。

（23）GORD患者的质子泵抑制剂

结论：EPOS指导小组建议不要使用质子泵抑制剂治疗CRS。

（24）细菌裂解物（Bacteriallysates）

结论：EPOS组就Broncho-Vaxom（泛福舒）在CRS治疗中的应用不能给出建议。

（25）顺势疗法（Homeopathy）

结论：对顺势疗法治疗CRS，EPOS不能给出建议。

（26）光照疗法（Phototherapy）

结论：根据证据，EPOS指导小组不能就CRS患者使用光疗提出建议。

（27）Filgastrim（重组人粒细胞集落刺激因子）

缺乏可靠的评价性研究

（28）局部屏障：藻类-卡拉胶

几项随机临床试验研究了卡拉胶作为一种有效的抗病毒药物在上呼吸道感染管理中的作用。到目前为止，还没有随机临床试验的局部卡拉胶在CRS。

（29）胶体银（CollodialSilver）

胶体银(CS)是一种广泛应用的自然疗法，在体外和鼻窦炎动物模型中都表现出抗生物膜的特性。在CS作为局部鼻腔喷雾剂在难治性CRSSNP患者中的疗效，并没主观或客观指标的改善。

（30）免疫治疗（Immunotherapy）

缺乏可靠的评价性研究

（31）尚未上市的新潜在的治疗（Newpotentialsnotonthemarkettoday）

（a）GATA-3DNAzyme；

（b）Anti-siglec-8；

（c）Anti-OX40L；

（d）Anti-TNFalpha；

（e）Anti-IL-17alpha；

（f）Anti-CXCR2receptor；

（g）Anti-GM-CSF/IL-3/IL-5；

（h）Anti-TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）；

（i）Anti-IL-25；

（j）Anti-IL33；

（k）Biphasicantibodies（新型高效双特异性抗体）；（l）Anti-IL7R(CD)；（m）Anti-DP2orCRTH2；（n）噬菌体和抗生物膜剂Bacteriophagesandanti-biofilmagents。

前期回顾：

疫期读书会（一）EPOS学习：鼻窦炎的分型

疫期读书会（二）：EPOS：不同鼻窦炎的治疗推荐

疫期读书会（三）：EPOS：鼻窦炎的鉴别诊断和诊断工具（上）

疫期读书会（四）：EPOS：鼻窦炎的鉴别诊断和诊断工具（中）

疫期读书会（五）：EPOS：鼻窦炎的鉴别诊断和诊断工具（下）

疫期读书会（六）：EPOS：CRS的流行病学及易感因素

疫期读书会（七）：EPOS：CRS的病理生理学（上）

疫期读书会（八）：EPOS：CRS的病理生理学（中）

疫期读书会（九）EPOS：CRS的病理生理学（下）

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今天读书会内容就先到此啦，由于其他工作原因，我们下期将间隔几天再推送学习《成人慢性鼻窦炎的药物治疗（上）》。重点是将上述的治疗药物的评价展开细化一些。

刘锦峰

副主任医师医学博士

主要从事：鼻内镜鼻窦外科及鼻颅底外科学。担任《中国医学文摘耳鼻咽喉科学》杂志编委，《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》、《MedicalScienceMonitor》、《JournalofInternationalMedicalResearch》、《WorldJournalofSurgicalOncology》、《SurgicalandRadiologicAnatomy》审稿专家，中国医疗保健国际交流促进会听力学分会委员，中国老年医学会耳科分会委员兼秘书。以第一或通讯作者发表论文50余篇、其中SCI文章14篇。主持课题研究3项。主要研究方向为鼻内镜鼻窦外科的解剖与临床。

出诊时间：

每周三上午周五上午

作者：刘锦峰

编辑：杜晶艳

审校者：刘锦峰